日前，mRNA疫苗巨头德国生物技术公司BioNTech联合创始人吴沙忻夫妇在接受媒体采访时表示，BioNTech在mRNA癌症疫苗领域已经取得突破，这让他们对未来几年的癌症疫苗充满乐观，预计mRNA癌症疫苗会在2030年之前上市使用。

　　在BioNTech的mRNA疗法研发管线中，除了已经获批的新冠mRNA疫苗，还有多达14款mRNA癌症疫苗处于临床试验阶段，其中4款处于2期临床阶段。

　　在BioNTech的在研癌症疫苗中，CAR-T+CARVac联合治疗Claudin6(CLDN6)阳性实体瘤(睾丸癌、卵巢癌等)的1/2期临床初步数据于今年4月和9月分别在美国和欧洲公布，显示出良好的安全性和初步治疗效果。这也是通过mRNA疫苗来改善CAR-T细胞的扩增和持久性的首次人体试验。而在此前，BioNTech的另一款mRNA癌症疫苗BNT111，分别于2021年9月和11月获美国FDA授予孤儿药认定和快速通道资格，目前正在2期临床试验阶段。

　　据了解，目前mRNA疫苗受到广泛关注，被列入2021年度《麻省理工科技评论》选出的“全球十大突破性技术”之首，国内《“十四五”医药工业发展规划》中也明确提出建设mRNA疫苗。在不久前，斯微生物联合创始人兼CTO沈海法博士在“2022疫苗创新高峰论坛”上指出，相比传统药物，肿瘤疫苗的优势在于可以激发产生肿瘤新生抗原反应性T细胞，这些T细胞在进入到肿瘤组织里并富集后，可以有效地杀伤肿瘤细胞。另一方面，肿瘤疫苗如果和PD-1/L1等抗体药物联用，也许能产生更好的治疗效果。

　　万众瞩目之下，正在攻克肿瘤疫苗的企业众多。除了BioNTech，莫德纳(Moderna)于2022年10月12日宣布与默沙东联合开发mRNA癌症疫苗并推动商业化，德国的CureVac、法国的赛诺菲、英国的GSK以及中国的斯微生物、艾博生物等在肿瘤疫苗研发领域也均有布局。

　　面对不断入局的企业，10月9日，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则(征求意见稿)》，以进一步规范和指导肿瘤治疗性疫苗药物的临床开发。

　　mRNA疫苗研发成焦点

　　根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发癌症病例1929 万例、全球癌症死亡病例996万例。肿瘤高死亡率的重要原因之一在于目前治疗药物——无论是大分子或小分子——治疗效果均不甚理想。

　　沈海法曾指出，这些药物治疗效果不理想的原因，与药物到达肿瘤组织时遇到的物理和生物屏障有关。2015年《Nature Biotechnology》上发表的一篇文章即对药物治疗效果不理想的原因做了相关阐释：包括血液流变学/血管流量限制、压力梯度、细胞内化、内体和溶酶体逃逸等皆会影响药物最终的治疗效果。

　　此情况下，研发个性化肿瘤疫苗逐渐被提上日程，而mRNA疫苗就是当下最热门的肿瘤疫苗之一，其原理是癌细胞存在突变，疫苗可诱导机体产生免疫应答，进而针对性地攻击肿瘤细胞。不过在了解mRNA癌症疫苗之前，大众多在抗击新冠疫情中才得以熟知“mRNA疫苗”。而新冠疫苗则是mRNA疫苗技术的首个成功应用。

　　mRNA疫苗市场广阔，西南证券认为mRNA疫苗平均研发周期为0.8-1.5年，整体的商业化进程较传统路径快10倍，预计2025年市场规模可达326亿美元，其中预防性疫苗占比超50%。

　　mRNA即信使RNA，是由DNA一条链作为模板转录而来，携带遗传信息，能指导蛋白质合成。通俗来讲，mRNA复制了细胞核中双链DNA一条链的遗传信息，随即离开细胞核在细胞质中生成蛋白质。在细胞质中，核糖体沿着mRNA移动，读取其碱基序列，并翻译成其相应的氨基酸，最终形成蛋白质。

　　mRNA疫苗是将编码疾病特异性抗原的mRNA引入体内，利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，从而触发免疫应答。与其他蛋白疫苗相比，mRNA疫苗具有无感染风险、研发周期短、免疫原性强以及易于批量生产等关键优势。

　　实际上，mRNA研究始于1960年代，由于在体外不稳定，缺乏良好的递送系统，故研究进展较慢，直至新冠疫情期间，mRNA新冠疫苗的成功研发让其成为世界的焦点。通过新冠疫苗，业界对人体免疫系统对mRNA的响应有了更深入的认识，mRNA疫苗的良好前景也吸引诸多药企入局，希望将mRNA疫苗的适应症范围扩展到其他感染性疾病以及肿瘤等领域。

　　近年来，mRNA疫苗成为全球疫苗研发热点，并一度被认为是最有望获得诺贝尔生理学或医学奖的研究成果。2021年度《麻省理工科技评论》将mRNA疫苗列为“全球十大突破性技术”名单之首。国家药监局和卫健委等九部门联合发布的《“十四五”医药工业发展规划》也指出：要紧跟疫苗技术发展趋势，支持建设mRNA疫苗，提高疫苗应急研发生产能力，加强疫苗供应链保障水平。

　　能否攻克癌症难题？

　　在新冠疫情暴发前，其实BioNTech一直在研究mRNA癌症疫苗，但面对全球疫情紧急情况，该公司转而生产新冠疫苗。该公司现在有数款癌症疫苗正在临床试验中，其中4款处于2期临床阶段。

　　2022年4月10日，BioNTech在美国癌症研究协会(AACR)2022年会上公布了其CAR-T+CARVac联合治疗Claudin6(CLDN6)阳性实体瘤(睾丸癌、卵巢癌等)的1/2期临床初步数据，显示出良好的安全性和初步治疗效果，在16名实体瘤患者中，客观缓解率43%，疾病控制率86%。在2022年9月的欧洲肿瘤医学学会(ESCO)大会上，企业公布数据显示，该疗法在可评估的21名患者中，客观缓解率为33%，疾病控制率为67%，疾病控制率有所下降。

　　而BioNTech的另一款mRNA癌症疫苗BNT111,2021年11月获美国FDA授予快速通道资格。BNT111是一种用于治疗晚期黑色素瘤的研究性癌症免疫疗法，是BioNTech的FixVac平台的四个候选产品之一，该平台利用mRNA编码了4个肿瘤相关抗原(TAA)，从而触发针对癌症的强大而精确的免疫反应，进行癌症治疗。这4个抗原分别是NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE，超过90%的黑色素瘤患者中会表达此4个TAA之一。

　　在此前，BNT111于2021年9月获得美国FDA孤儿药认定。BNT111疫苗目前正在进行2期临床试验，用于治疗PD-1抑制剂难治性/复发性不可切除的III期或IV期黑色素瘤。

　　据BioNTech创始人在上述采访中表示，BioNTech已掌握如何在大流行期间更快地制造mRNA疫苗，并且更好地了解人们的免疫系统如何对mRNA做出反应。新冠疫苗的大力开发和快速推出也帮助药品监管机构制定了mRNA疫苗的审批工作流程。“这肯定也会加速我们的癌症疫苗研发。”

　　正在攻克肿瘤疫苗研发难关的不止一家。默沙东和莫德纳已就癌症疫苗研发达成合作。2022年10月12日，莫德纳与默沙东联合宣布，默沙东根据现有的合作和许可协议的条款，行使了联合开发和商业化个性化癌症疫苗(PCV)mRNA-4157/V940的选择权。这一合作达成的基础是莫德纳的mRNA技术。目前莫德纳的mRNA-4157/V940正在与默沙东的抗PD-1疗法KEYTRUDA联合进行评估，作为莫德纳正在进行的Ⅱ期临床试验中高危黑色素瘤患者的辅助治疗。

　　作为著名的mRNA疫苗制造商，莫德纳的疗法理念为使用mRNA让患者体内的细胞成为药物疗法的“体内工厂”。据莫德纳官网信息，除了mRNA-4157/V940，莫纳德还拥有KRAS疫苗(mRNA-5671)、检查点疫苗(mRNA-4359)以及癌症治疗领域的其他疫苗。

　　癌症疫苗可分为预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗。其中，最广为人知的预防性肿瘤疫苗即为HPV疫苗，预防宫颈癌。而BioNTech的mRNA癌症疫苗为治疗性疫苗，虽然该癌症疫苗还未上市，但已有其他治疗性癌症疫苗上市。

　　目前肿瘤疫苗已进入快速发展阶段，除了美国的Moderna和默沙东之外，德国的CureVac、BioNTech，法国的赛诺菲，英国的GSK以及中国的斯微生物、艾博生物都有布局。据《中国药业》文章显示，全球范围内已有16个治疗性肿瘤疫苗产品上市。适应症从膀胱肿瘤、黑色素瘤，扩展到其他实体瘤，包括肾细胞瘤、肺癌、前列腺癌等。

　　但mRNA癌症疫苗的研发难度较大，中国科学院上海生命科学信息中心的研究结果表明，向人体各组织细胞中递送药物并发挥其治疗功能是技术难点。在传递过程中，药物治疗存在核酸不稳定，易被核酸核糖酶降解或被肝脏和肾脏快速清除；核酸分子量大且不易跨过细胞膜进入细胞质等困难。国内mRNA疗法产业起步不久，2016年国内首家mRNA疫苗及药物公司斯微生物科技有限公司成立。此外，斯微生物自主研发的个体化肿瘤疫苗SM-Neo-Vac-1处于临床申报阶段。

　　虽然国内外药企正在不断发力，但要实现mRNA癌症疫苗问世仍前路漫漫。

（文章来源：21世纪经济报道）

文章来源：21世纪经济报道
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